我單位完成的下列項目擬申報推薦2019年度上海市科學技術獎👩👩👦，特進行公示🟥。公示期：2019年5月6日至2019年5月12日，公示期內如對公示內容有異議🐠，請您向熊猫体育反映。聯系人：張霞老師聯系電話：65882010
附：公示內容
項目名稱：
基於臨床病理相似度的阿爾茨海默病轉基因小鼠模型優化研究與應用
項目簡介🧚：
（一）科技領域
新近的流行病學資料顯示，全球已有大約4680萬阿爾茨海默病（AD）患者，用於AD的年費用高達8000億美元（引自世界阿爾茨海默病最新報告），遠高於蘋果等巨頭公司的市場價值；其中我國AD患者約為800萬。目前💇🏼♀️🙆🏽♂️，AD的醫療已不是單純的醫學問題💁🏿，而變成亟待解決的社會問題。合適的動物模型是開展AD基礎研究與藥物研製的必要手段，然而已有的AD動物模型均為不完整模型（incomplete models）🖌，臨床相關性較低，對療效的預測性較差🚌，進而導致AD治療藥物研製在臨床階段大面積失敗，浪費了巨大的研究資源，延誤了AD患者的治療機會🧕🏿。因而🛅，建立符合AD患者臨床病理特點的動物模型是未來AD基礎研究和藥物研製取得實際成效的關鍵之一。
本項目屬於腦疾病動物模型領域。通過對已有動物模型缺陷的反思、建立新模型進行比較分析🚊，進而達到優化疾病動物模型的目的9️⃣🙅。基於AD患者的臨床病理特點，我們從Aβ斑塊或/和神經纖維纏結在腦內分布、發展次序和病理成熟度等多個角度復製更符合AD患者臨床病理的動物模型，解決了目前不完整動物模型海馬Tau病理密度與成熟度較弱、神經元喪失的表型輕微甚至缺如、神經炎症反應強度差的問題🧔🏽。尤其是模型鼠的學習記憶功能損害表型更加穩定🔃，更符合AD的臨床特點🌺。優化的AD物模型為該病的分子病理機製研究和治療藥物研製打下了紮實的基礎。
（二）主要技術創新內容
1.解決了目前模型存在的海馬Tau病理密度與成熟度較弱的問題🥐🎣。
通過不同特點的斑塊模型與不同突變和/或不同啟動子的Tau轉基因小鼠交配👊🏿，篩選出早期即具有突出海馬Tau病理的FADT模型🩱🙆🏼，並且Tau病理可從內嗅皮層逐步進展至大腦皮層的大部分區域，病理後期出現鬼影神經纖維纏結（“ghost”tangles）。
2.優化了目前的AD動物模型神經元喪失表型輕微或不穩定，神經炎症反應較弱的缺陷💚。
FADT模型具有選擇性和進行性神經元喪失的特點👩🏻🎤，神經炎症反應較明顯🕵🏻♂️。
3.模擬了進行性學習記憶功能損害的表型。
前期SAT模型學習記憶功能損害表型不顯著🌠，FADT模型具有進行性學習記憶功能損害的特點🧖🏼。
4.探索了加速Tau病理進展及其他新表型的AD模型。
發現FADT小鼠的細胞死亡相關分子Rip3基因敲除後Tau病理進展加快，並出現突出的神經元喪失表現。
知識產權情況
本項目是基於AD患者臨床病理特點對目前常用的AD動物模型進行優化，並在後續實驗中加以進一步驗證。至今，本項目發表的10篇AD小鼠模型相關聯論文引用次數累計已達923次。本項目優化的AD動物模型也已在復旦大學🏃🏻♂️➡️、香港浸會大學👏🏼、湘潭大學、華南理工大學等多個相關研究項目組應用。將這些模型應用於臨床前AD藥物試驗，也在進一步擴大中。應用臨床相關性較好的動物模型勢必降低AD藥物研發資源的巨大浪費✪，有助於產生新的知識產權與社會效益↔️。
發表論文著作情況
序號 | 論文著作 | 通訊作者 | 被SCI、EI收錄 | 引用次數 |
1 | Pastorino L*, Sun AY*, Lu PJ*, Zhou XZ, Balasˇtík M, Finn G, Wulf GM , Lim J, Li SH , Li XJ, Xia W, Nicholson L, Lu KP. The prolyl isomerase Pin1 regulates amyloid precursor protein processing and Abeta production[J]. Nature 2006; 440: 528-534. [IF=40.137] * Co-first authors (共同第一作者). | Lu KP | √ | 433 |
2 | Liou Y*, Sun AY*, Ryo A, Zhou XZ, Yu ZX, Huang HK, Uchida T, Bronson R, Bing G, Li X, Hunter T, Lu KP. Role of the prolyl isomerase Pin1 in protecting against age-dependent neurodegeneration[J]. Nature 2003: 424: 556-561. [IF=40.137] * Co-first authors (共同第一作者). | Lu KP | √ | 382 |
3 | Zhang QP, Zhang XG, Sun AY*. Truncated tau at D421 is associated with neurodegeneration and tangle formation in the brain of Alzheimer transgenic models[J]. Acta Neuropathologica 2009;117(6):687-97. [IF=12.213] * Corresponding author. | Sun AY | √ | 44 |
4 | Lv G, Cui BP, Lan HC, Wen Y, Sun AY*, Tao Y*. Diarylethene based fluorescent switchable probes for the detection of amyloid-β pathology in Alzheimer's disease[J]. Chem Commun, 2015, 51(1):125-8. [IF=6.319] *Cocorresponding author. | Sun AY Tao Y | √ | 23 |
5 | Zhang QP, Zhang XG, Chen J, Miao YY, Sun AY*. Role of caspase-3 in tau truncation at D421 is restricted in transgenic mouse models for tauopathies[J]. J Neurochem 2009, 109(2):476-84. [IF=4.083] *Corresponding author. | Sun AY | √ | 18 |
6 | Lv G, Sun AY*, Wei P, Zhang N, Lan H, Yi T*. A spiropyran-based fluorescent probe for the specific detection of β-amyloid peptide oligomers in Alzheimer's disease[J]. Chem Commun. 2016;52(57):8865-8. [IF=6.319] * Cocorresponding author. | Sun AY Yi T | √ | 14 |
7 | Sun AY*, Liu M, Bing G. Improving the specificity of immunological detection in aged human brain tissue samples[J]. Int J Physiol Pathophysiol Pharmacol 2010;2(1):29-35. [IF=2.582] *Corresponding author. | Sun AY | √ | 7 |
8 | Li YH#, Xu D#, Sun AY#*, Ho S-L#, Poon CY, Ng OTW, Yung K, Yan H, Li HW*, Wong MS*. Fluoro-substituted cyanine for reliable detection of amyloid-β oligomers and neuroprotection against amyloid-βinduced toxicity[J]. Chem Sci2017; 8(12): 8279–8284. [IF=8.668] #Co- first authors (共同第一作者)🍍🕎；* Co-corresponding author. | Sun AY Wong MS Li HW | √ | 1 |
9 | 張騎鵬，孫安陽*.CRISPR/Cas9 基因編輯技術在腦科學中的應用策略[J]，科學通報, 2017, 62(31): 3583-3593. | 孫安陽 | √ | 1 |
10 | 李思蘋,李文惠,孫安陽*.阿爾茨海默病的tau蛋白病理傳播機製與調節[J].中國病理生理雜誌,2019,35(03):571-576. | 孫安陽 |
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11 | 孫安陽🎏：阿爾茨海默病轉基因小鼠模型。見“醫學實驗動物技術”🤨👩🏼🦰，魏泓主編🥵。人民衛生出版社👩🚀，北京，2016🧑🏿🦰，p852-p862 |
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主要完成單位
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主要完成人
孫安陽🩰、張寧
新增直接經濟效益
本項目主要是減少AD藥物研製中的巨大資源浪費，直接經濟效益較難估算。
提名者
上海市教委
提名等級
二等獎
熊猫体育
2019年5月6日